安徽涇縣人。
1921年考入蘇州工業(yè)專門學(xué)校預(yù)科，1926年升入本科建筑系。1927年考入上海藝術(shù)大學(xué)美術(shù)系，翌年轉(zhuǎn)學(xué)南國藝術(shù)學(xué)院美術(shù)系，師從徐悲鴻，并參加田漢組織的南國社 。
後隨徐悲鴻到南京中央大學(xué)藝術(shù)系繼續(xù)學(xué)畫 。
1930年赴法國留學(xué)，考入巴黎高等美術(shù)學(xué)校西蒙教授工作室 。
後轉(zhuǎn)比利時(shí)布魯塞爾皇家美術(shù)學(xué)院，進(jìn)院長白思天畫室學(xué)習(xí)，曾獲學(xué)院金質(zhì)獎?wù)潞凸鸸跇s譽(yù) 。
1935年回國，任教於中央大學(xué)藝術(shù)系 。
抗日戰(zhàn)爭期間曾組織戰(zhàn)地寫生團(tuán)到抗戰(zhàn)前線寫生 。
1934年至1935年間，又赴康藏高原旅行寫生，作有《藏女負(fù)水》等 。
四十年代開始中國畫的藝術(shù)實(shí)踐 。
1942年為中國美術(shù)學(xué)院研究員 。
1946年任國立北平藝專教授兼教務(wù)主任，并當(dāng)選北平美術(shù)作家協(xié)會理事長 。
1947年，先後的英國、法國、瑞士舉辦畫展 。
1950年任中央美術(shù)學(xué)院教授兼教務(wù)長 。
1955年任副院長，1958年出任院長，1979年任名譽(yù)院長 。
曾當(dāng)選中國美術(shù)家協(xié)會常務(wù)理事、副主席 。
1979年當(dāng)選中國文聯(lián)副主席，1985年當(dāng)選中國美術(shù)家協(xié)會主席 。
曾連續(xù)當(dāng)選第一至第六屆全國人大代表 。
曾榮獲比利時(shí)王國王冠級榮譽(yù)勛章 。
擅長油畫、中國畫 。
其油畫《齊白石像》、《三門峽》，中國畫《牧駝圖》等均為中國美術(shù)館收藏 。
發(fā)表有《印度繪畫》、《談風(fēng)景畫》、《對油畫的幾點(diǎn)芻見》等文 。
出版有《吳作人畫集》、《吳作人畫輯》、《吳作人速寫集》、《吳作人文選》等 。
曾於1986年在中國美術(shù)館舉辦大型個人作品展覽 。
多次出國訪問，舉辦畫展，致辦於中外文化交流 。